CACHE第4回: CBL-B TKB領域の前向きヒット探索、検証済みバインダーはごくわずか
- この盲検の前向きチャレンジでは、23チームが免疫腫瘍学標的のE3リガーゼCBL-Bのチロシンキナーゼ結合ドメインに結合すると予測した化合物を最大100個ずつ選び、実験で検証した。
- 1,600超の予測のうち活性を示したのは数チームの少数のみで、確かに検証されたのは2化合物、化学的に新規なのは1化合物だけだった。
- 最良の手法は、結合類似性分類器、特許収載阻害剤で学習したランダムフォレスト、拡散モデルによるポーズ予測の組み合わせ。著者らは、ヒットの希少性、弱いリガンドの検出限界、結合部位の動的挙動を課題として挙げている。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
1,600超の予測で検証済みバインダーが2つ、ヒット率は約0.1%。化学的な既知情報が乏しい標的では、これが偽りのない数字だ。勝った手法は特許阻害剤に頼っており、既知リガンドのデータが純粋な構造ベーススコアリングをなお上回る点が実用的な教訓になる。次の一手として、2つのヒットが単一の読み出しではなく直交アッセイで確認されたかを見ておきたい。
📄 原論文 · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS) ↗ Critical Assessments of Computational Hit-finding Experiments Challenge #4: Targeting the Tyrosine Kinase Binding Domain of the E3 Ligase Casitas B-Lineage Lymphoma Proto-Oncogene B, an Immuno-Oncology Target