CRBNやVHLを超えて:E3リガーゼDCAF16を利用する分解誘導剤の動員モチーフ、設計原理、臨床展望を概観するパースペクティブ
- 標的タンパク質分解がCRBNとVHLに強く依存している現状を背景に、E3リガーゼDCAF16を動員する分解誘導剤の創薬化学を総括している。
- 拡大するDCAF16動員モチーフの多様性を整理し、二機能型および一価型の代表的分解誘導剤について構造的根拠とSARを論じ、臨床段階のPLX-61639やAMX-883にも触れている。
- 最後に残された課題と、臨床応用に向けた今後の設計戦略を示している。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
DCAF16はCRBNやVHLと並ぶ価値が本当にあるのか。魅力は、低分子量の共有結合性ハンドルで一価型分解誘導剤が作れ、PROTACのサイズや膜透過性の不利を避けられる点だ。ただ、ヒットの多くはシステイン反応性に見える。標的の適用範囲がどこまで本物でリガンド依存ではないのか、プロテオーム全体での選択性が保たれるのかを確認したい。
Beyond CRBN and VHL: DCAF16-Recruiting Degraders from Rational Design to Clinical Translation ↗