超越CRBN与VHL:综述DCAF16招募型降解剂的招募基序、设计原则与临床前景
- 本观点文章围绕招募E3连接酶DCAF16的降解剂展开医药化学分析,背景是当前领域过度依赖CRBN和VHL。
- 文章梳理了不断丰富的DCAF16招募基序,讨论代表性双功能及单价降解剂的结构基础与构效关系,并涉及处于临床阶段的PLX-61639和AMX-883。
- 最后指出尚存的挑战,并提出面向临床转化的设计策略。
💡 要点 基于摘要的观点
DCAF16真的配得上与CRBN、VHL并列吗?它的吸引力在于小分子量的共价手柄即可招募,可避开PROTAC的分子量和渗透性劣势。问题是不少hit看起来依赖半胱氨酸反应性,所以要问:底物范围有多少是真实的、有多少取决于特定配体,全蛋白质组选择性是否站得住。
Beyond CRBN and VHL: DCAF16-Recruiting Degraders from Rational Design to Clinical Translation ↗