天然产物衍生的β-咔啉D14通过抑制SRC对抗胶质瘤
- 研究以一种具有抗肿瘤活性的植物生物碱为起点,建立了可放大的全合成路线,并制备了19个衍生物;其中D14对包括患者来源原代细胞在内的胶质瘤细胞毒性最强。
- 虚拟筛选、分子动力学和热位移实验提示其靶点为SRC,结合位点在Gln147附近,可降低SRC磷酸化,并抑制PI3K/AKT和STAT3信号通路。
- 在原位移植的小鼠胶质瘤模型中,D14抑制了肿瘤生长,且未见明显器官毒性。
💡 要点 基于摘要的观点
19个类似物里挑出一个最优,靶点判断又主要靠对接、分子动力学和热位移:现在还不能说SRC就是作用机制。没有激酶组选择性数据和Gln147突变体验证,多靶点效应的可能性仍在。另外GL261原位模型偏宽容,还需要给出穿过血脑屏障的脑内暴露,以及相对细胞毒浓度的真实安全窗口。