本日共27篇:药物化学8篇、药理8篇、计算与AI药物发现9篇、行业新闻2篇。亮点包括发表于Nature的首个METTL1抑制剂、揭示数据泄漏可能高估AI预测表现的审查,以及Kite公司KITE-753 CAR-T试验被部分临床搁置。
2026-10-31 · ⚗️TAK1 (TGFβ-activated kinase 1); covalent small-molecule kinase inhibitor · Journal of Medicinal Chemistry
- 在含氨基的呋喃并[2,3-c]吡啶骨架上引入烯醛弹头,得到不可逆的共价TAK1抑制剂(化合物26)。
- 在细胞中可阻断TAK1依赖的信号传导,在小鼠体内能持续抑制靶点。
- 它抑制了淋巴瘤异种移植瘤的生长,但不能排除其他激酶的贡献,选择性和药代动力学仍有待优化。
💡 要点基于摘要的观点用烯醛而不是常见的丙烯酰胺,应是有意为之:用反应性更高又可调节的亲电试剂去够TAK1 ATP口袋里的半胱氨酸,思路与5Z-7-oxozeaenol一脉相承。呋喃并吡啶作铰链结合骨架,算是替代那个间苯二酚内酯天然产物的新选择。体内靶点抑制能持续,这点让人振奋;但在全激酶组扫描排除脱靶之前,我不会把异种移植的药效算到TAK1头上。
Discovery of 7-Aminofuro[2,3- c ]pyridine-Based Irreversible Inhibitors of TGFβ-Activated Kinase 1 (TAK1) with In Vivo Antitumor Activity ↗
2026-10-31 · ⚗️MDM2 / stabilized helical peptides · Organic Letters
- 短肽很难维持稳定的螺旋，限制了其对细胞内蛋白–蛋白相互作用的调控；作者用4-巯基脯氨酸对N端进行封端。
- 通过与内部半胱氨酸形成共价桥，主链得以预组织，并促进螺旋延伸。
- 调整残基立体化学和连接子组成后，螺旋度、细胞摄取、蛋白酶稳定性及MDM2结合均得到改善，癌细胞的存活和迁移受到抑制。
💡 要点基于摘要的观点全碳氢订书钉往往带来疏水负担、拖累溶解度,而这个N端封端基团同时承担螺旋成核和交联锚点两项功能,更利落。若用作MDM2的p53模拟肽,我仍想确认硫醇桥在胞质中是否稳定、能否抗还原;但它比再筛一轮订书肽便宜。
N-Terminal 4-Mercaptoproline Capping for Peptide α-Helix Stabilization and Intracellular Protein–Protein Interaction Modulation ↗
2026-10-31 · ⚗️Self-assembling therapeutic peptide (CQ7) for pulmonary fibrosis · Journal of Medicinal Chemistry
- 将治疗性肽与自组装基序相连得到CQ7，它在生理条件下可在细胞内外形成超分子纳米纤维。
- 这种纤维形态改善了肺内滞留与递送，在经注射或吸入给药的小鼠纤维化模型中表现出抗纤维化和抗炎活性。
- 转录组分析提示其机制涉及线粒体功能、氧化应激降低以及细胞凋亡调控。
💡 要点基于摘要的观点这是肽本身变好了，还是只是制剂变好了？纳米纤维并没有改变药效团，改变的是暴露量，而在肺里这正是肽类药物最大的软肋。加一段自组装基序来对付清除，成本低，也容易做。但在相信线粒体机制之前，我想先看到等剂量下单体与纤维的对照，以及不同批次间组装的重现性。
Enhanced Pulmonary Fibrosis Treatment by Self-Assembling Peptide Nanofibers via Improved Pulmonary Delivery and Retention ↗
2026-10-28 · ⚗️METTL1 tRNA m7G methyltransferase; selective catalytic inhibitor · Nature
- 研发了tRNA甲基转移酶METTL1的选择性抑制剂STM9005,检验tRNA修饰酶能否作为癌症药物靶点。
- 在多种癌症细胞模型中,它减缓生长、改变分化并扰乱细胞周期;同时降低部分tRNA上的m7G及其水平,改变致癌mRNA的翻译。
- 在来自不同组织的多个小鼠模型中,催化抑制可抑制肿瘤并延长生存期。
💡 要点基于摘要的观点METTL1是作用于RNA的SAM依赖性甲基转移酶,我最先担心的是对整个甲基转移酶家族的选择性,文中“选择性催化抑制剂”这一说法是我会最先验证的部分。比起跨组织的疗效,我更看重催化失活突变体能否复现表型,因为它能区分靶点内毒性与脱靶毒性。
Pharmacological inhibition of METTL1 as a therapy against solid and blood cancers ↗
2026-10-26 · ⚗️Thrombin (serine protease) / synthetic peptides · Angewandte Chemie International Edition
- 将两组带巯基的短链肽通过二硫键进行组合式连接，m个与n个片段即可产生m × n种不同的肽序列。
- 在1536孔板中利用声波液体转移，每孔形成多个配对，从而针对凝血酶对超过80万个化合物进行功能筛选。
- 该筛选获得了强效的凝血酶抑制剂；其分子量低于1 kDa，或适用于口服或胞内靶向。
💡 要点基于摘要的观点二硫键的命中物能信吗?重新合成之后才算。血浆硫醇和谷胱甘肽会让这根键发生交换重排,所以真正要拿到的是这一对肽的药效团:我会改成硫醚或单链连接子,看活性还在不在。凝血酶很适合这套思路,S1与S2/S3口袋天然就能拆成两个片段,也方便和Phe-Pro-Arg类骨架直接比较。
Chemical Synthesis and Functional Screening of an 800 000‐Member Library Using a Peptide‐Pairing Strategy ↗
2026-10-26 · ⚗️Akt2/Akt3 kinases; covalent-allosteric small-molecule inhibitors · Angewandte Chemie International Edition
- 结构与建模研究揭示了Akt变构口袋在各亚型间的差异，由此设计出相比Akt1更偏向Akt2或Akt3的共价抑制剂。
- 使激酶保持失活状态可绕开ATP位点抑制剂的选择性局限；吡唑类化合物偏向Akt2，吡啶类则主要偏向Akt3。
- 结直肠癌类器官实验和共晶结构为这种选择性的依据提供了支持。
💡 要点基于摘要的观点Akt各亚型的口袋差异很小,ATP位点化合物一直做不到区分Akt2与Akt3,所以我想先弄清这种区分有多少来自残基接触、多少来自弹头反应活性。吡唑偏Akt2、吡啶偏Akt3这种分野,正好可以当作SAR的抓手。在相信它之前,我会先看全蛋白质组范围的反应性谱。
Isoform‐Selective Targeting of Akt Through Covalent Allosteric Inhibition ↗
2026-10-26 · ⚗️Natural products and drug molecules (small-molecule synthesis methods) · Angewandte Chemie International Edition
- 这篇综述概述了对复杂分子(主要是天然产物和药物分子)在后期阶段直接修饰的方法。
- 相关策略分为骨架编辑和外围编辑两类,并分别以近期的代表性实例加以说明。
- 文中还简要讨论了仿生(受自然启发)的编辑方式,作者希望为复杂骨架的位点选择性多样化提供指引。
💡 要点基于摘要的观点这篇综述的卖点在于:骨架珍贵、只有克级用量时,直接改手头化合物的核心或外围,比为每个类似物走十几步重新合成划算得多。不过在我自己的先导化合物上验证位点选择性和官能团耐受性之前,我不会指望它。
Direct Molecular Editing of Complex Molecules for Drug Discovery ↗
2026-10-26 · ⚗️BPTF bromodomain (small molecule inhibitor) · Angewandte Chemie International Edition
- 通过结构比较与建模,得到BZ2,它是此前存在脱靶活性的BPTF溴结构域抑制剂的区域异构体。
- 晶体结构与计算表明,其对包括BRD7和BRD9在内的其他溴结构域选择性提高,源于水网络和极性相互作用的差异。
- 遗传学破坏溴结构域或使用BZ2处理均可抑制神经母细胞瘤细胞生长,使其可作为探针和先导化合物。
💡 要点基于摘要的观点只靠换个区域异构体就拿到对BRD7和BRD9的选择性,这种投入小、可操作性强的收获我很愿意要:不用换骨架,只是挪动取代基,去利用脱靶蛋白无法复制的水网络。这招对其他溴结构域系列同样适用。不过在称它为探针之前,我还想看BZ2在这两个之外更完整的选择性筛选数据。
Differential Water Networks Guide Selectivity Optimization of a Cell Active BPTF Inhibitor in Neuroblastoma ↗
2026-10-30 · 🧬Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) probe substrate chlorzoxazone · Drug Metabolism and Disposition
- 本文回应了2026年一项Supersomes研究,该研究认为氯唑沙宗6-羟化主要由肝脏CYP1A1而非CYP2E1介导。
- 作者重新梳理了批评方忽略的既往文献,指出这些选择性方面的质疑早已有过讨论和解答。
- 结论是,该反应依然是评估药物相互作用时衡量CYP2E1活性的可靠指标。
💡 要点基于摘要的观点用旧文献去反驳Supersomes的结果,思路是对的:重组系统只能说明酶“能做什么”,而不是它在肝脏里“实际做什么”,后者要看含量和动力学的外推。不过探针好不好,取决于最近一次基于抑制剂的验证。设计新的DDI试验前,我还是想先在微粒体里用CYP2E1抑制剂确认6-羟化,再放心使用。
Review of the selectivity of chlorzoxazone 6-hydroxylation as a probe for human cytochrome P450 2E1 ↗
2026-10-29 · 🧬TMEM63B (mechanosensitive ion channel / lipid scramblase); allosteric modulators and agonistic antibody YN9303-24 · Biochemical Pharmacology
- TMEM63B属于TCS超家族,既是受机械力和渗透压激活的离子通道,也是脂质翻转酶。
- 结构研究已分别捕获其通道态和翻转酶态,而患者突变与癫痫、溶血性贫血以及胎盘、肺和肠道功能缺陷相关。
- 成药思路包括别构调节门控、通过亚型或组织选择性降低靶点相关毒性,以及针对功能缺失型疾病的激动型抗体YN9303-24。
💡 要点基于摘要的观点双功能靶点做筛选最让人头疼:在相信任何构效关系之前,得先弄清一个hit改变的是门控、翻转,还是两者兼有,所以压力钳膜片记录加膜联蛋白V翻转读数是最低配置。患者突变提供了扎实的人类遗传学证据,但表达这么广泛,像YN9303-24这样的激动型抗体,只有组织选择性站得住才说得通。
TMEM63B as a dual-function mechanosensitive channel and lipid scramblase: structural insights, physiological roles, and pharmacological potential ↗
2026-10-28 · 🧬cGAS and STING small-molecule inhibitors (RU.521, STING-IN-2) · Biochemical Pharmacology
- 来自小鼠和人类动脉瘤组织的单细胞数据显示，cGAS-STING信号主要出现在内皮细胞中，且在已破裂病变中的表达高于稳定病变。
- 在血管紧张素II诱导的小鼠动脉瘤中该通路被激活；使用cGAS抑制剂或STING拮抗剂均可降低动脉瘤发生率、减轻组织损伤，并改善内皮线粒体形态。
- 患者动脉瘤样本中相关通路蛋白同样升高，DHFR缺失则被提示可能是连接DNA损伤与通路激活的环节。
💡 要点基于摘要的观点两种抑制剂、一个小鼠模型，证据偏薄。血管紧张素II诱导的动脉瘤起病急、依赖高血压，难以模拟进展缓慢的人类AAA；RU.521对小鼠cGAS的活性也远高于人源cGAS。人体层面只有表达相关性，没有遗传学证据。下一步研究需要在动脉瘤形成后再给药、补充暴露量数据，并增加弹性蛋白酶等第二种模型。
cGAS-STING activation promotes abdominal aortic aneurysm formation in mice and humans: Therapeutic potential of inhibition ↗
2026-10-28 · 🧬SRC kinase; β-carboline alkaloid derivative (natural-product-derived small molecule) · Biochemical Pharmacology
- 研究以一种具有抗肿瘤活性的植物生物碱为起点,建立了可放大的全合成路线,并制备了19个衍生物;其中D14对包括患者来源原代细胞在内的胶质瘤细胞毒性最强。
- 虚拟筛选、分子动力学和热位移实验提示其靶点为SRC,结合位点在Gln147附近,可降低SRC磷酸化,并抑制PI3K/AKT和STAT3信号通路。
- 在原位移植的小鼠胶质瘤模型中,D14抑制了肿瘤生长,且未见明显器官毒性。
💡 要点基于摘要的观点19个类似物里挑出一个最优,靶点判断又主要靠对接、分子动力学和热位移:现在还不能说SRC就是作用机制。没有激酶组选择性数据和Gln147突变体验证,多靶点效应的可能性仍在。另外GL261原位模型偏宽容,还需要给出穿过血脑屏障的脑内暴露,以及相对细胞毒浓度的真实安全窗口。
D14, a β -carboline alkaloid derivative of dehydrocrenatidine, exerts anti-glioma effect by targeting SRC ↗
2026-10-28 · 🧬Dengue virus; attenuated-virus human challenge; anti-NS1 antibodies · Science Translational Medicine
- 这项1期试验让45名登革热既往史各不相同的健康成人接种另一血清型的减毒活病毒,进行受控的人体攻毒。
- 既往感染使病毒载量和免疫应答增强,但基线时体外促进感染能力最强的抗体,往往对应较差的病毒控制,以及T细胞和B细胞记忆的衰减。
- 基线时拥有针对多种血清型NS1的抗体,或兼具强中和抗体与T细胞免疫者,早期干扰素反应更好,病毒几乎不复制,这为疫苗设计聚焦NS1提供了依据。
💡 要点基于摘要的观点如今做登革热疫苗,基线血清状态必须当作协变量来分析,而不是附注一笔:体外增强感染的抗体能预测人体内的病毒控制不佳,这正是我们此前缺少的读数。NS1抗体与病毒复制受抑相关,听起来很诱人,但样本仅45人、只用了一株减毒病毒,在确认它是真正的保护相关指标之前,我不会围绕它来设计疫苗。
Dengue virus controlled human challenge reveals that preexisting immunity shapes viral replication and broadly protective responses ↗
2026-10-28 · 🧬NOX1 (with RAC1) small-molecule modulator; gramine · Biochemical Pharmacology
- 格拉敏被确定为可能与NOX1结合的化合物,分子对接和细胞热位移实验提示其直接结合,并且加快了NOX1蛋白的降解。
- 在乙醇损伤的肝细胞中,敲低NOX1或RAC1即可在很大程度上减轻氧化应激、线粒体损伤和铁死亡样损害。
- 即使在乙醇处理之后再给予格拉敏,细胞状态也有改善;但过表达NOX1会削弱其保护作用。
💡 要点基于摘要的观点敲低基因能复现药物效果,这一点令人放心,但目前只在细胞层面成立。要继续推进,我想先看到慢性加暴饮乙醇模型下的Nox1敲除或肝细胞特异性小鼠数据。另外,对一个分子量约160的吲哚,仅凭对接和热位移就说结合,证据偏薄;又没有游离药物暴露量和选择性数据,这个已知有毒性的植物生物碱很可能是通过脱靶起作用。
Gramine limits alcohol-associated liver injury by suppressing NOX1-linked ferroptotic responses and mitochondrial dysfunction ↗
2026-10-28 · 🧬MCT1 (Slc16a1) mitochondrial lactate transporter · Nature
- 即使缺失线粒体丙酮酸载体,小鼠心脏仍能通过MCT1介导的平行乳酸通路氧化葡萄糖来源的碳。
- MCT1也位于小鼠和人类心肌细胞的线粒体内膜,与基质中的LDHB协同,将乳酸转化为丙酮酸和NADH以支持呼吸。
- 去除MCT1会削弱代谢灵活性,在神经体液过度激活或缺血再灌注应激下使心力衰竭加重、存活率下降。
💡 要点基于摘要的观点与其说这是靶点,不如说是一条心脏安全性警示。表型只在应激下才显现,基线心超一切正常也可能漏掉;而肿瘤领域在推进的MCT1抑制剂,并不区分质膜与线粒体的乳酸通量,一并阻断。要采信,至少得先有成年期心肌特异性敲除、人类功能缺失变异数据,以及心脏暴露的安全窗口。
MCT1-dependent mitochondrial lactate import sustains cardiac metabolism ↗
2026-10-28 · 🧬Withaferin A (natural product) acting on the ROS/mitochondrial apoptosis and Keap1/Nrf2/HO-1/GPX4 ferroptosis pathways in gastric cancer · Biochemical Pharmacology
- 来自印度人参(Withania somnifera)的withanolide类化合物作用于胃癌细胞,抑制了细胞的生长与迁移。
- 它通过ROS引发线粒体损伤并改变凋亡调控蛋白的表达,同时促进GPX4经泛素依赖途径降解,并激活Keap1/Nrf2/HO-1信号,导致脂质过氧化和铁蓄积。
- 在小鼠异种移植模型中,该化合物减缓了肿瘤生长,且未见明显的全身毒性。
💡 要点基于摘要的观点Withaferin A是出了名的非选择性亲电试剂,所谓“作用于Keap1/Nrf2和GPX4”,多半只是共价反应性的体现,算不上经过验证的靶点。细胞系里的ROS杀伤,加上一个“未见明显毒性”的异种移植,既说明不了有效剂量下的游离药物暴露,也看不出安全窗口。要继续跟进,先拿出肿瘤组织内的药物浓度和巯基反应性对照。
Withaferin A induces apoptosis and ferroptosis in gastric cancer cells via ROS-mediated mitochondrial damage and the Keap1/Nrf2/HO-1/GPX4 axis ↗
2026-10-30 · 💻Structure prediction / binding-site analysis and docking · bioRxiv
- 研究针对大量蛋白质，将AlphaFold预测的每个口袋放到同一位点实验结构所呈现的未结合(apo)态与配体结合(holo)态之间进行定位。
- 多数口袋更接近holo态，这与PDB中实验结构的分布偏向一致。
- 回顾性分析显示，结合位点预测方法和使用天然配体的对接在类holo口袋上表现更好，apo与holo差异越大，差距越明显。置信度评分反映的是口袋的变化程度，而非所处状态。
- 作者公开了逐口袋的分类结果，以帮助判断其是否适合用于对接。
💡 要点基于摘要的观点由于大多数预测口袋偏向holo态，基于AlphaFold的对接基准在一定程度上奖励的是PDB偏倚，而非预测能力。因此公开的逐口袋标签可以作为对接前的筛查步骤。不过分析是回顾性的，且只涉及天然配体，面对新骨架时表现如何仍是未知数。
A tale of two states: AlphaFold binding pockets on the apo-holo continuum ↗
2026-10-30 · 💻Generative design / conditional diffusion · Journal of Cheminformatics (Springer Nature)
- GCMDiff不使用SMILES字符串，而是以原子对和化学键为中心的图表示来生成分子，从而显式表达拓扑结构。
- 扩散过程由可解释的条件引导，包括原子数、五规则相关性质，以及来自Checkmol、PubChem和Rings in Drugs描述符的亚结构特征。
- 文中报告了针对生成分子的基准实验；但订阅摘要被截断，基准之外的验证以及与其他生成模型的比较均未说明。
💡 要点基于摘要的观点以五规则性质作条件，是最没意思的一个旋钮；我们项目卡住的是活性和合成，而不是logP。亚结构条件只有在能稳定落实片段或药效团约束时才有价值。既没有前瞻性的合成或实验数据，与现有图扩散模型的基线对比也不清楚，我无法判断它是否胜过SMILES生成器加过滤器的做法。有没有公开代码，决定我会不会去试。
GCMDiff: a condition-guided diffusion framework for pharmacophore-fragment drug discovery and target-specific molecular design ↗
2026-10-30 · 💻ADMET property prediction / model benchmarking · bioRxiv
- 研究在Therapeutics Data Commons的六项ADMET任务上，比较了图神经网络、冻结的预训练编码器和指纹基线，采用骨架划分、各类模型相同的调参预算、仅用验证集选择以及多随机种子中位数。
- 各类模型之间的差异多数落在随机种子波动范围内，没有任何方法占据优势。指纹在若干终点上表现有竞争力，而GNN唯一明显的优势来自额外加入的描述符，而非图表示本身。
- 若用测试集选择优化器或只报告单次最佳结果，会夸大表面优势，这支持按终点选择模型，并采用控制数据泄漏的评估方式。
💡 要点基于摘要的观点加入描述符后，GNN唯一明显的优势看起来来自特征化而非图结构，这让我对不少已报道的GNN收益打上问号。只有六个公开TDC任务、没有前瞻性验证，对我自己的化学系列说明有限。真正值得带走的是那份清单：同等调参预算、仅用验证集选择、多种子中位数，拿来审视供应商的宣称很方便。
Task-Dependent Performance of GNNs and Pretrained Models in ADMET Prediction ↗
2026-10-30 · 💻Peptide property prediction / leakage-aware benchmarking · Journal of Cheminformatics (Springer Nature)
- 作者提出了一个可复现的框架，不再仅凭得分高低来评判肿瘤归巢肽预测器，而是检查其是否存在数据泄漏、依赖基序、化学冗余以及对困难负样本的敏感性。
- 该框架结合了基序规则比较、基于Morgan/ECFP的化学空间分析、严格的外部识别过滤，以及对肽类似物进行保守排序的方案。
- 评估为回顾性研究，基于包含数千条肽的公开基准，在标准分层交叉验证下以简单的k-mer逻辑回归作为基线；摘要在此处被截断，未给出更严格划分下的结果。
💡 要点基于摘要的观点这套审计思路比被审计的预测器本身更有价值。分层交叉验证下的k-mer逻辑回归对新骨架几乎说明不了什么，表面得分很可能被高估；但没有更严格划分的结果，也没有湿实验跟进，究竟高估多少无从判断。接手任何肽模型时，我都想借用这份检查清单。
THP-NanoTarget: leakage-aware cheminformatics for tumor-homing peptide evaluation and conservative analog prioritization ↗
2026-10-30 · 💻LLM-orchestrated de novo protein binder design · bioRxiv
- LPT将多个固定的LLM阶段串联起来，每个阶段运行有上限的工具调用循环，因此只需一条通俗请求即可启动结合剂设计，同时压低token消耗和算力成本。
- 各阶段可查询一个整理过的、约14000篇论文要点的数据库；有权访问的模型答对了从中出的大部分题目，而无权访问的模型一题也没答对。
- 三项端到端设计任务分别针对CALCRL/RAMP1、PD-1/PD-L1和PVR-TIGIT。依据仅为多个折叠预测模型之间的一致性（in silico），未报告实验验证。
💡 要点基于摘要的观点LPT的新意在于有上限的编排层，而不是新的结合剂设计方法；其文献测试也只证明有检索胜过无检索，门槛很低。没有湿实验数据时，折叠模型之间的一致性只是薄弱证据，因为这些模型共享训练偏差。放到我的项目上，与常规RFdiffusion流程比较命中率才能见分晓。
LPT: Orchestrating bounded agentic loops for automated protein binder design ↗
2026-10-30 · 💻Transcriptomics-based virtual screening / spatial transcriptomics · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)
- bulk RNA特征会抹平肿瘤内部差异，因此作者改用局部空间表达特征为化合物打分，重点关注异质性很强的三阴性乳腺癌。
- 他们在约1300个多样化合物上比较了bulk特征与空间特征，考察两者对已知抗癌药的排序能力。
- 空间特征对已知抗癌药的排序优于bulk特征，还提示了未分类及非肿瘤类化合物可能具有抗癌潜力；证据为计算层面，摘要未提及实验验证。
💡 要点基于摘要的观点已知抗癌药排名靠前，只是单一癌种上的回顾性富集测试，并不能证明空间特征能找出新药。没有湿实验跟进，摘要也没交代数据泄漏和基线对比。最有意思的是非肿瘤类的命中，但要等其中几个真正被验证后，我才会下判断。
Spatially Resolved Transcriptomic Correlation Improves the Prediction of Anticancer Drug Candidates ↗
2026-10-29 · 💻Drug-target interaction prediction / linear embedding alignment · Molecular Informatics (Wiley)
- 线性模型把ChemBERTa分子嵌入和ESM-2蛋白嵌入投影到同一空间，药物与靶点之间的余弦相似度即为预测的亲和力。
- 模型先在大规模精选相互作用数据上预训练，再在KIBA和Davis激酶基准上评估，作者报告其表现优于现有方法。
- 据称所学空间无需监督即可还原激酶组的系统发育关系，并能检索已获批药物的已知靶点，但验证似为回顾性，未见新的实验。
💡 要点基于摘要的观点只靠两个冻结嵌入加一个余弦相似度，简洁得让人喜欢，但也恰恰因此要盯紧数据划分。随机划分会让近乎相同的激酶抑制剂分处训练集和测试集，预训练语料也可能与基准配对重叠。在相信它领先深度模型之前，我想先用自己项目的骨架打一遍分。
Interpretable Drug–Target Prediction via Geometric Alignment: A Linear Alternative to Deep Architectural Complexity ↗
2026-10-28 · 💻Integrated pharmacophore / QSAR / docking virtual screening · Molecular Informatics (Wiley)
- 研究基于H3R晶体结构和已知抑制剂分别构建了基于结构和基于配体的药效团模型，并与QSAR模型一起用诱饵分子做了回顾性验证。
- 这些模型用于筛选一个面向血脑屏障的商业中枢神经系统化合物库，再经对接、一致性打分和QSAR过滤，最终选出少量候选化合物。
- 放射性配体置换实验证实其中一个化合物为亚微摩尔级结合体，另有多个为低微摩尔级，表明这一整合流程能得到经实验确认的真实命中物。
💡 要点基于摘要的观点方法上没有新东西，就是常规的药效团、QSAR加对接的漏斗式筛选，所以真正要问的是相对于只用对接的基线，命中率到底如何，文中并没有给出。基于诱饵分子的回顾性验证很容易显得漂亮。不过，在可购买且考虑血脑屏障的化合物库中得到实验确认，还是有用的，只是我会先看它与已知H3骨架相比有多新颖。
Novel Histamine H3 Receptor Ligands by Integrated Ligand‐ and Structure‐Based Computational Modeling ↗
2026-10-25 · 💻Proteochemometric bioactivity prediction / uncertainty quantification · Journal of Cheminformatics (Springer Nature)
- 作者在蛋白质化学计量学模型的基础上加入实验(assay)描述信息，以类别标识符或实验描述文本嵌入的形式，与化合物和蛋白特征一起建模实验背景。
- 他们使用整理后的ChEMBL来源GPCR数据集，在随机、骨架和实验留出三种划分下，对点预测精度和概率预测质量进行了回顾性评估。
- 数据划分方式对难度影响最大。当实验在训练和测试中重复出现时，类别标识符带来稳定收益；面对未见过的实验时各种表示的差距缩小，文本嵌入仍保持小幅但一致的优势。
💡 要点基于摘要的观点实验重复出现时类别ID有效，这在设计上近乎泄漏，所以这一半结果我会打折扣。对新项目真正有意义的是未见实验的划分，而文本嵌入在那里的优势很小，不足以让人改动现有流程。至于前瞻性场景下能否成立，目前还没有人检验。
PCAM: proteochemometric assay-aware modeling for robust bioactivity estimation and uncertainty quantification ↗
