氨基呋喃并吡啶烯醛类共价TAK1抑制剂在小鼠中持续抑制靶点并减缓淋巴瘤异种移植瘤生长
- 在含氨基的呋喃并[2,3-c]吡啶骨架上引入烯醛弹头,得到不可逆的共价TAK1抑制剂(化合物26)。
- 在细胞中可阻断TAK1依赖的信号传导,在小鼠体内能持续抑制靶点。
- 它抑制了淋巴瘤异种移植瘤的生长,但不能排除其他激酶的贡献,选择性和药代动力学仍有待优化。
💡 要点 基于摘要的观点
用烯醛而不是常见的丙烯酰胺,应是有意为之:用反应性更高又可调节的亲电试剂去够TAK1 ATP口袋里的半胱氨酸,思路与5Z-7-oxozeaenol一脉相承。呋喃并吡啶作铰链结合骨架,算是替代那个间苯二酚内酯天然产物的新选择。体内靶点抑制能持续,这点让人振奋;但在全激酶组扫描排除脱靶之前,我不会把异种移植的药效算到TAK1头上。