アミノフロピリジン系エナール型共有結合TAK1阻害薬、マウスで標的阻害を持続しリンパ腫異種移植の増殖を抑制
- アミノ基を持つフロ[2,3-c]ピリジン骨格にエナール型ウォーヘッドを導入し、不可逆的な共有結合型TAK1阻害薬(化合物26)を得た。
- 細胞ではTAK1依存のシグナル伝達を遮断し、マウスでは標的阻害が長時間維持された。
- リンパ腫異種移植モデルで腫瘍の増殖を抑えたが、他のキナーゼの寄与は否定できず、選択性と薬物動態のさらなる最適化が必要である。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
アクリルアミドではなくエナールを選んだのは意図的だろう。反応性は高いが調整可能な求電子剤でTAK1のATPポケット内のシステインを狙う発想で、5Z-7-オキソゼアエノールと同じ筋だ。ヒンジ結合部位のフロピリジンは、あのレゾルシル酸ラクトン系天然物に代わる新鮮な選択肢になる。in vivoで標的阻害が持続した点は心強いが、キノーム全体のスキャンでオフターゲットを除外するまでは、異種移植での効果をTAK1のおかげとは言い切れない。