TMEM63B:兼具力敏通道与磷脂翻转酶功能,成为新兴药物靶点
- TMEM63B属于TCS超家族,既是受机械力和渗透压激活的离子通道,也是脂质翻转酶。
- 结构研究已分别捕获其通道态和翻转酶态,而患者突变与癫痫、溶血性贫血以及胎盘、肺和肠道功能缺陷相关。
- 成药思路包括别构调节门控、通过亚型或组织选择性降低靶点相关毒性,以及针对功能缺失型疾病的激动型抗体YN9303-24。
💡 要点 基于摘要的观点
双功能靶点做筛选最让人头疼:在相信任何构效关系之前,得先弄清一个hit改变的是门控、翻转,还是两者兼有,所以压力钳膜片记录加膜联蛋白V翻转读数是最低配置。患者突变提供了扎实的人类遗传学证据,但表达这么广泛,像YN9303-24这样的激动型抗体,只有组织选择性站得住才说得通。