TMEM63B:力を感知するチャネル兼スクランブラーゼが創薬標的として浮上
- TCSファミリーに属するTMEM63Bは、力や浸透圧で開くイオンチャネルとしても、脂質スクランブラーゼとしても働く。
- 構造解析でチャネル型とスクランブラーゼ型の状態が別々に捉えられており、患者変異はてんかん、溶血性貧血、胎盤・肺・腸の異常と結びついている。
- 創薬の方向性としては、ゲーティングのアロステリック調節、標的組織への毒性を抑えるアイソフォーム/組織選択的戦略、機能喪失疾患向けのアゴニスト抗体YN9303-24が挙げられる。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
二つの機能を併せ持つ標的はアッセイ設計が厄介だ。ヒットがゲーティング、スクランブリング、あるいは両方のどれを動かしているのかを見極めない限りSARは信用できず、圧クランプのパッチ記録とアネキシンV によるスクランブリング読み出しは最低限必要になる。患者変異は確かなヒト遺伝学の裏付けになるが、発現がこれだけ広いと、YN9303-24のようなアゴニスト抗体は組織選択性が保たれてはじめて成り立つ。