共价变构抑制剂利用口袋差异选择性靶向Akt2或Akt3并避开Akt1，并在类器官中评估
- 结构与建模研究揭示了Akt变构口袋在各亚型间的差异，由此设计出相比Akt1更偏向Akt2或Akt3的共价抑制剂。
- 使激酶保持失活状态可绕开ATP位点抑制剂的选择性局限；吡唑类化合物偏向Akt2，吡啶类则主要偏向Akt3。
- 结直肠癌类器官实验和共晶结构为这种选择性的依据提供了支持。
💡 要点 基于摘要的观点
Akt各亚型的口袋差异很小,ATP位点化合物一直做不到区分Akt2与Akt3,所以我想先弄清这种区分有多少来自残基接触、多少来自弹头反应活性。吡唑偏Akt2、吡啶偏Akt3这种分野,正好可以当作SAR的抓手。在相信它之前,我会先看全蛋白质组范围的反应性谱。
Isoform‐Selective Targeting of Akt Through Covalent Allosteric Inhibition ↗