共有結合型アロステリック阻害剤がポケットの違いを利用し、Akt1を避けてAkt2またはAkt3を選択的に標的化、オルガノイドで評価
- 構造解析とモデリングにより、Aktアロステリックポケットのアイソフォーム間の違いが明らかになり、Akt1よりもAkt2またはAkt3を優先する共有結合性阻害剤の設計が可能になった。
- キナーゼを不活性型に保つことで、ATP部位阻害剤の選択性の限界を回避し、ピラゾール系化合物はAkt2を、ピリジン系化合物は主にAkt3を選択した。
- 大腸がんオルガノイドと共結晶構造が、この選択性の根拠を裏付けた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
Akt同士のポケットの差はごくわずかで、ATP部位の化合物にはできなかったAkt2とAkt3の見分けのうち、残基との接触が何割、弾頭の反応性が何割なのかをまず知りたい。ピラゾールならAkt2、ピリジンならAkt3という振り分けは、そのままSARの足がかりになる。信じる前に、プロテオーム全体での反応性プロファイルは確認したい。
Isoform‐Selective Targeting of Akt Through Covalent Allosteric Inhibition ↗