小分子格拉敏通过降低NOX1水平保护肝细胞免受酒精损伤
- 格拉敏被确定为可能与NOX1结合的化合物,分子对接和细胞热位移实验提示其直接结合,并且加快了NOX1蛋白的降解。
- 在乙醇损伤的肝细胞中,敲低NOX1或RAC1即可在很大程度上减轻氧化应激、线粒体损伤和铁死亡样损害。
- 即使在乙醇处理之后再给予格拉敏,细胞状态也有改善;但过表达NOX1会削弱其保护作用。
💡 要点 基于摘要的观点
敲低基因能复现药物效果,这一点令人放心,但目前只在细胞层面成立。要继续推进,我想先看到慢性加暴饮乙醇模型下的Nox1敲除或肝细胞特异性小鼠数据。另外,对一个分子量约160的吲哚,仅凭对接和热位移就说结合,证据偏薄;又没有游离药物暴露量和选择性数据,这个已知有毒性的植物生物碱很可能是通过脱靶起作用。