借助水网络差异优化选择性的BPTF溴结构域抑制剂可抑制神经母细胞瘤细胞生长
- 通过结构比较与建模,得到BZ2,它是此前存在脱靶活性的BPTF溴结构域抑制剂的区域异构体。
- 晶体结构与计算表明,其对包括BRD7和BRD9在内的其他溴结构域选择性提高,源于水网络和极性相互作用的差异。
- 遗传学破坏溴结构域或使用BZ2处理均可抑制神经母细胞瘤细胞生长,使其可作为探针和先导化合物。
💡 要点 基于摘要的观点
只靠换个区域异构体就拿到对BRD7和BRD9的选择性,这种投入小、可操作性强的收获我很愿意要:不用换骨架,只是挪动取代基,去利用脱靶蛋白无法复制的水网络。这招对其他溴结构域系列同样适用。不过在称它为探针之前,我还想看BZ2在这两个之外更完整的选择性筛选数据。