水ネットワークの違いを手がかりに選択性を高めたBPTFブロモドメイン阻害剤が神経芽腫細胞の増殖を抑制
- 構造比較とモデリングにより、オフターゲット活性を示した従来のBPTFブロモドメイン阻害剤の位置異性体BZ2が設計された。
- 結晶構造と計算から、BRD7やBRD9を含む他のブロモドメインに対する選択性の向上は、水ネットワークと極性相互作用の違いによると示された。
- ブロモドメインの遺伝的破壊でもBZ2処理でも神経芽腫細胞の増殖が抑えられ、プローブおよびリード化合物としての有用性が示唆された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
BRD7・BRD9に対する選択性が位置異性体への置き換えだけで得られるなら、これは手堅い成果だ。新規骨格は要らず、置換基の位置を動かして、オフターゲットには再現できない水ネットワークを突いているだけ。他のブロモドメイン系列にも応用が利く発想だと思う。ただプローブと呼ぶ前に、この2種以外にもBZ2のセレクティビティパネルを見たい。