结核分枝杆菌Ndh-2的代谢稳定三环螺内酰胺抑制剂:在小鼠中显示体内疗效并验证靶点
- 对三环螺内酰胺(TriSLa)类Ndh抑制剂开展构效与构性关系研究,解决了早期类似物代谢稳定性差的问题,获得BDM91465。
- 冷冻电镜显示该化合物结合于Ndh的甲萘醌口袋,与构效关系一致。
- 其药代动力学表现良好,暴露量可持续高于MIC。
- 在小鼠中降低了细菌载量,与Ndh-2基因失活的表型一致,支持Ndh-2是可成药靶点。
💡 要点 基于摘要的观点
对Ndh-2抑制剂而言,难点是在保持醌口袋契合的同时消除代谢弱点;早期吩噻嗪类结合物成药性不足,无法真正检验靶点。小鼠疗效再现基因失活表型,是有力的验证。但结核从不单药治疗,我会追问耐药发生频率、对耐药菌株的活性,以及在联合方案中的表现。