結核菌Ndh-2に対する代謝安定なトリシクロスピロラクタム阻害剤:マウスで有効性を示し標的の妥当性を裏付け
- 三環性スピロラクタム(TriSLa)型Ndh阻害剤の構造活性・構造物性相関研究により、従来の代謝安定性の問題を克服したBDM91465が得られた。
- クライオ電子顕微鏡解析で、本化合物がNdhのメナキノン結合ポケットに結合することが示され、SARと整合した。
- 良好な薬物動態を示し、MICを上回る曝露が持続した。
- マウスで菌数を減少させ、Ndh-2の遺伝的不活化の表現型を再現し、Ndh-2が創薬標的になり得ることを支持した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
Ndh-2阻害剤ではキノンポケットへの適合を保ったまま代謝の弱点を潰すのが難所で、従来のフェノチアジン型は標的検証に耐える薬らしさに欠けていた。遺伝的不活化を再現するマウス有効性は強い裏付けだ。ただ結核は単剤で治療しないので、耐性出現頻度、薬剤耐性株への活性、併用レジメンでの挙動を確認したい。