SIRT6/HDAC双重抑制剂S20，瞄准胰腺癌转移
- SIRT6与经典HDAC在上皮间质转化中协同作用，因此设想用一个分子同时抑制二者以遏制转移。
- 针对活性弱、代谢稳定性差的先导化合物，通过药效团融合与结构优化得到S20。
- S20在抑制细胞迁移方面优于先导化合物和SAHA，使EMT标志物向上皮表型转变，静脉半衰期也显著延长。
- 在小鼠中可剂量依赖地抑制肝转移，且安全性良好。
💡 要点 基于摘要的观点
把依赖NAD的sirtuin药效团与结合锌的HDAC药效团合并，是一个棘手的多靶点设计，分子也容易变得臃肿。没有配对的单靶点对照，我无法判断肝转移减少究竟由哪一臂驱动，因此在相信双靶点逻辑之前，我会先把SIRT6与HDAC的抑制清晰地分开。
📄 原论文 · Journal of Medicinal Chemistry ↗ A Dual SIRT6/Classical HDAC Inhibitor with Integrated Antiproliferative, Antimigratory, and Pharmacokinetic Advantages Against Pancreatic Cancer