SIRT6/HDAC二重阻害薬S20、膵がんの転移抑制を狙う
- SIRT6と古典的HDACは上皮間葉転換で協調して働くため、両者を1分子で阻害して転移を抑える発想です。
- 活性が弱く代謝安定性にも乏しいリード化合物に対し、ファーマコフォアの統合と構造最適化を行いS20を得ました。
- S20は細胞遊走の抑制でリード化合物やSAHAを上回り、EMTマーカーを上皮型へ傾け、静脈内半減期も大きく延びました。
- マウスでは用量依存的に肝転移を抑え、安全性も良好でした。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
NAD依存性サーチュインのファーマコフォアと亜鉛結合型HDACのそれを統合するのは難しいポリファーマコロジーの課題で、分子が肥大化する恐れもあります。単一標的の対照化合物がなければ肝転移抑制をどちらの作用が担うのか分からないため、二重阻害の論拠を信頼する前にSIRT6とHDACの阻害を明確に切り分けたいです。
📄 原論文 · Journal of Medicinal Chemistry ↗ A Dual SIRT6/Classical HDAC Inhibitor with Integrated Antiproliferative, Antimigratory, and Pharmacokinetic Advantages Against Pancreatic Cancer