HDACとPD-1/PD-L1の二重阻害剤が治療抵抗性メラノーマに有効
- ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害とPD-1/PD-L1経路の遮断を一分子に組み込んだハイブリッド6種が作られた。
- 有力な2化合物はアイソフォーム選択性が異なり、一方はHDAC6選択的、他方はHDAC1-3を標的とする。どちらもチェックポイントの相互作用を阻害し、in vitroで腫瘍細胞の生存率を下げた。
- HDAC6選択的リードはT細胞の疲弊を和らげ、in vivoで好中球とNK細胞の活性を高め、ベムラフェニブ耐性細胞を含むBRAF変異メラノーマで効果を示した。
- HDAC1-3リードは細胞傷害性が強い一方でPD-L1発現を上げたため、アイソフォームの選択が重要になる。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
HDAC阻害薬とチェックポイント抗体の併用と比べると、一分子化はPKの不一致を避けられる反面、ヒドロキサム酸ウォーヘッドをビフェニル型PD-L1結合部位に継ぎ足すため分子が大きく脂溶性も高くなる。PD-1/PD-L1阻害はHTRFと細胞アッセイで確認が要る。HDAC1-3リードでPD-L1が上がった点は有益な警告で、進めるべきはHDAC6選択的シリーズだろう。