HDAC与PD-1/PD-L1双重抑制剂攻克耐药黑色素瘤
- 设计了六个杂合分子，把组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制与PD-1/PD-L1通路阻断合并在同一分子中。
- 两个先导化合物的亚型偏好不同，一个选择性抑制HDAC6，另一个靶向HDAC1-3；二者都能破坏检查点相互作用，并在体外降低肿瘤细胞活力。
- HDAC6选择性先导缓解了T细胞耗竭，在体内增强中性粒细胞和NK细胞活性，对BRAF突变黑色素瘤(含耐维莫非尼细胞)有效。
- HDAC1-3先导细胞毒性强，却上调PD-L1表达，因此亚型选择很关键。
💡 要点 基于摘要的观点
与HDAC抑制剂联用检查点抗体相比，单一杂合分子避开了药代不匹配，代价是分子偏大、亲脂：异羟肟酸弹头接在联苯型PD-L1结合片段上。PD-1/PD-L1阻断需要HTRF和细胞实验来确认。HDAC1-3先导上调PD-L1是有价值的警示，HDAC6选择性系列更值得推进。