三万亿化合物对接筛选发现GPR119新型激动剂骨架，冷冻电镜证实结合模式
- 研究借助近期解析的脂质结合态GPR119结构,用V-SYNTHES2方法对Enamine约3万亿个按需合成化合物做对接,发现了多个新骨架的激动剂和拮抗剂。
- 经目录类似物扩展和立体选择性合成,得到在细胞功能实验中活性为微摩尔级的完全和部分激动剂。
- 三个命中化合物与GPR119-Gs复合物的冷冻电镜结构印证了对接结果,并给出构效关系线索,最终得到两个优化激动剂BRI-17403和BRI-17409。
💡 要点 基于摘要的观点
微摩尔级的命中化合物仍很早期,GPR119此前又有不少高活性、高脂溶性的激动剂在临床受挫,所以先别兴奋,得先看脂溶性和配体效率。真正有用的是冷冻电镜给出的结合姿态:团队可据此把极性引入该系列,并检验对GPR40、GPR120等相关脂质感应GPCR的选择性。
📄 原论文 · bioRxiv ↗ Structure-based discovery of new GPR119 ligands from on-demand tera-scale chemical space