3兆化合物のドッキングでGPR119の新規アゴニスト骨格を発見、クライオ電顕で結合様式も確認
- V-SYNTHES2法で、Enamine社のオンデマンド化合物約3兆個を脂質結合型GPR119構造にドッキングし、新規骨格のアゴニストとアンタゴニストを複数見いだした。
- カタログ類縁体による展開と立体選択的合成で、細胞機能アッセイでマイクロモル域の活性を示す完全・部分アゴニストを得た。
- 3種のヒットを結合したGPR119-Gs複合体のクライオ電顕構造はドッキング予測と一致し、SARの手がかりも得られて、最適化アゴニストBRI-17403とBRI-17409に至った。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
マイクロモル域のヒットはまだ初期段階で、GPR119には強力だが脂溶性の高いアゴニストが臨床で頓挫してきた経緯もある。喜ぶ前に脂溶性とリガンド効率を見ておきたい。価値が高いのはクライオ電顕のポーズだ。極性を設計に織り込めるし、GPR40やGPR120といった近縁の脂質感知GPCRへの選択性も検証できる。
📄 原論文 · bioRxiv ↗ Structure-based discovery of new GPR119 ligands from on-demand tera-scale chemical space