3兆規模のドッキングでGPR119の新規骨格を発見、クライオEMで裏付け
- V-SYNTHES2で約3兆のEnamineオンデマンド化合物をオーファンGPCRのGPR119に対してスクリーニングし、新規のアゴニスト・アンタゴニスト骨格を複数得た。
- 類縁体のカタログ調達と立体選択的合成で展開し、マイクロモル域のフルアゴニスト・部分アゴニストを得た。
- 3つのヒットとGs結合型GPR119のクライオEM構造はドッキング予測と整合し、SARの手がかりも与え、2つの改良アゴニストにつながった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
実験構造が予測ポーズと合致したことが最大の強みで、脂質結合型GPCRのドッキングはヒット率が油性化合物で水増しされがちだ。とはいえマイクロモル域のアゴニストはまだリードには遠く、GPR119は臨床での実績も乏しい。投資する前に、ヒットの脂溶性とリガンド効率を確認したい。
📄 原論文 · bioRxiv ↗ Structure-based discovery of new GPR119 ligands from on-demand tera-scale chemical space