万亿级化合物库对接发现GPR119新骨架,冷冻电镜予以验证
- V-SYNTHES2对约三万亿个Enamine按需合成化合物针对孤儿GPCR GPR119进行筛选,得到若干新的激动剂和拮抗剂骨架。
- 通过目录类似物扩展和立体选择性合成,得到微摩尔级活性的完全激动剂与部分激动剂。
- 三个命中物与Gs结合态GPR119的冷冻电镜结构和对接预测相符,并补充了构效信息,进而得到两个改进的激动剂。
💡 要点 基于摘要的观点
实验结构与预测构象吻合是最有说服力的部分;针对脂质结合型GPCR的对接,命中率常被油腻化合物抬高。不过微摩尔级激动剂离先导化合物还很远,GPR119的临床记录也不理想。投入之前我会先核对这些命中物的亲脂性和配体效率。
📄 原论文 · bioRxiv ↗ Structure-based discovery of new GPR119 ligands from on-demand tera-scale chemical space