脂肪酸修饰的多肽降解剂经溶酶体途径清除TGF-βR1
- 作者不满足于仅占据TGF-βR1，而是力求将其清除，在结构指导下改造了源自小窝蛋白的抗纤维化多肽。
- 引入内置的溶酶体靶向模块后得到P2，可时间和剂量依赖地、依赖溶酶体地降低受体水平。
- 脂肪酸偶联得到的P2-FA具有更好的稳定性和药代动力学性质。
- P2-FA在活化的肝星状细胞中抑制促纤维化信号，并在小鼠纤维化模型中减轻胶原沉积和肝损伤。
💡 要点 基于摘要的观点
肽介导的溶酶体清除需要能区分真正降解与受体内化或滞留的对照，比如乱序肽和缺失溶酶体模块的版本，还要验证对其他TGF-β家族受体的选择性。脂肪酸偶联是延长半衰期的经典手段，但白蛋白结合可能降低游离药物暴露。
📄 原论文 · Journal of Medicinal Chemistry ↗ A Modular Peptide Strategy for Targeted Lysosomal Degradation of TGF-βR1