含硅他巴司他A类似物成为治疗肝纤维化的选择性HDAC3抑制剂
- 研究者同时改造他巴司他A的帽区基团和锌结合基序，引入含硅烷基酰肼，使其选择性偏向HDAC3。
- 先导化合物6b以低纳摩尔活性抑制HDAC3，对HDAC5、HDAC6和HDAC8具有明显选择性，分子对接也支持其结合模式。它在TGF-β刺激的星状细胞和肝窦内皮细胞模型中表现出抗纤维化作用，ADMET性质良好。
- 在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中，6b降低了肝酶和纤维化标志物水平并改善组织病理，效果优于他巴司他A和尼达尼布；其机制可能是通过改变组蛋白乙酰化来抑制TGF-β/Smad信号通路。
💡 要点
在偏HDAC6的骨架上同时替换帽区与锌结合基团，最终转向HDAC3选择性，这个转换很巧妙，含硅烷基酰肼也是我乐意收进自家化合物库的化学型。不过，仅凭对接能否证明选择性值得怀疑，酰肼在长期给药下的代谢与安全性也有疑问。单一CCl4模型中胜过尼达尼布固然鼓舞人心，但远谈不上定论。