脂肪酸修飾ペプチドがTGF-βR1をリソソーム経路で分解
- TGF-βR1を単に占有するのではなく除去することを狙い、カベオリン由来の抗線維化ペプチドを構造に基づいて再設計しました。
- リソソーム標的化モジュールを組み込んだP2は、時間・用量依存的かつリソソーム依存的に受容体量を低下させました。
- 脂肪酸を結合したP2-FAは、安定性と薬物動態が向上しました。
- P2-FAは活性化した肝星細胞で線維化シグナルを抑え、マウス線維化モデルでコラーゲン沈着と肝障害を軽減しました。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ペプチドによるリソソーム分解では、真の分解と受容体の内在化・隔離を区別する対照、たとえばスクランブルペプチドやリソソームモジュールを欠いた版、さらに他のTGF-βファミリー受容体に対する選択性の確認が必要です。脂肪酸修飾は半減期延長の定番ですが、アルブミン結合により遊離型の曝露が下がる可能性があります。
📄 原論文 · Journal of Medicinal Chemistry ↗ A Modular Peptide Strategy for Targeted Lysosomal Degradation of TGF-βR1