阿鲍辛衍生物增强对耐药鲍曼不动杆菌的脂蛋白转运抑制与体内保护
- 合成了30个由深度学习发现的抗生素阿鲍辛的衍生物，以研究其对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的构效关系。
- 螺环骨架、连接链长度和芳香取代基是决定活性的关键因素。
- 先导化合物28对LolF/D脂蛋白转运复合物抑制更强，杀菌迅速，自发耐药很少；与膜通透剂联用时，在小鼠脓毒症模型中提供完全保护，且安全性良好。
💡 要点
LolCDE是少见且确实可成药的革兰氏阴性菌靶点,螺环核心加可调连接子长度也是我能实际迭代的骨架。但必须联用膜通透剂,说明先导化合物单用仍无法在体内穿过外膜。要相信脓毒症模型的完全保护,我想先看到不加通透剂的MIC变化和PK数据。