アバウシン誘導体が耐性アシネトバクターに対するリポタンパク質輸送阻害と生体内防御を強化
- 深層学習で見出された抗菌薬アバウシンの誘導体30種を合成し、カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニに対するSARを調べた。
- スピロ環骨格、リンカー長、芳香族置換基が活性の主要な決定因子であった。
- リード化合物28はLolF/Dリポタンパク質輸送複合体をより強く阻害し、速やかな殺菌作用を示し、自然耐性の出現も少なかった。膜透過促進剤との併用でマウス敗血症モデルにおいて完全な防御を示し、忍容性も良好であった。
💡 ポイント
LolCDEは数少ない現実的なグラム陰性菌標的で、スピロ環コアとリンカー長を振れる骨格は実際に回せるSARの足場になる。ただ、膜透過促進剤の併用が必要という点は、リード単独では生体内で外膜を越えきれていないことを示唆する。敗血症モデルの完全防御を信じる前に、促進剤なしのMICシフトとPKを確認したい。