第二代DEL需要多大规模,才能训练出高分辨率结合模型?
- DEL筛选能找到结合物,但要指导药物化学优化,需要能分辨单个原子改变所致亲和力差异的模型。这需要围绕苗头化合物的密集采样和足够多的高亲和力结合物,而以多样性为主的初代文库无法提供。
- 作者把结合视为许多小的、相互独立的贡献之和,即靶标上的像素与配体上的反像素,并认为围绕苗头化合物构建的第二代文库可以补足这些数据。
- 无需结构信息,也无需新合成,仅根据初代文库中已测得的亲和力分布,就能估算第二代文库所需的复杂度。他们把模型所需的高亲和力结合物数量换算为文库规模,并估计预期产出。
💡 要点 基于摘要的观点
相互独立、可加和的像素只是方便的假设:真实的SAR充满非加和性、构象耦合和活性悬崖,规模估算的可信度也就只到这个假设为止。而且DEL的测序计数只是亲和力的粗糙替代指标。在相信任何文库规模公式之前,我更想先合成一个围绕苗头化合物的小型聚焦集合,脱离DNA直接测一遍。
📄 原论文 · arXiv ↗ Using an energy pixels approach to estimate the size a 2nd Generation DEL must be to train a high-resolution binding model