ヒット周辺の第2世代DELは、高分解能な結合モデルの学習にどれほどの規模が必要か
- DELスクリーニングでバインダーは見つかるが、メディシナルケミストリーを導くには、原子1つの違いによる親和性の変化を捉えられるモデルが要る。そのためにはヒット周辺の密なサンプリングと十分な数の強い結合体が必要で、多様性重視の素朴なライブラリでは得られない。
- 著者らは結合を、標的側のピクセルとリガンド側の反ピクセルという小さく独立した寄与の総和として扱い、ヒットを中心に設計した第2世代ライブラリがこの不足を補えると論じる。
- 構造情報も新規合成も使わず、素朴なライブラリで観測済みの親和性のばらつきから、第2世代に必要な複雑さを見積もる。モデルに必要な強い結合体の数をライブラリ規模に換算し、期待される収率も推定する。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
独立で加算的なピクセルという仮定は便利な方便にすぎない。実際のSARは非加算性や配座の連動、アクティビティクリフだらけで、規模の見積もりもこの仮定の精度までしか信用できない。しかもDELのリード数は親和性の雑なプロキシだ。ライブラリ規模の式を信じる前に、ヒット周辺の小さな集合をDNAなしで合成して測るほうが先だと思う。
📄 原論文 · arXiv ↗ Using an energy pixels approach to estimate the size a 2nd Generation DEL must be to train a high-resolution binding model