共享潜空间引导PDZ结合肽设计:单靶点、双靶点与脱靶规避一个模型搞定
- 该深度学习模型通过预测定量亲和力,学习PDZ结构域与结合基序的共享潜空间;单靶点、兼顾脱靶和双靶点等设计目标被表示为该空间中的方向,同一个训练好的模型无需重新训练即可使用。
- 在重新设计DLG4-PDZ3结合基序时优于现有方法,前列候选中位于实测相互作用适应度前1%的比例明显更高。
- 在10残基从头设计中,4个PDZ结构域里有3个的计算结合评分中位数最高。兼顾脱靶的设计拉大了靶标与脱靶的评分差距,但靶标评分略有下降;双靶点设计的评分接近单靶点设计。
- 验证属于计算层面:基于已有的实测适应度数据和in silico预测,并非新的湿实验结合检测。
💡 要点 基于摘要的观点
首先缺的是新的湿实验结合数据:仅靠已有适应度数据和in silico预测器打分,若由相关模型来评分,难免有循环论证之嫌。不过,把脱靶规避变成潜空间中的一个方向,确实很有吸引力。下一步可对少量设计(含兼顾脱靶的)做SPR或ITC,看选择性差距在实测中是否还在。
📄 原论文 · bioRxiv ↗ Affinity-guided design of PDZ-binding peptides in a shared latent space