共有潜在空間でPDZ結合ペプチドを設計、単一・二重標的や選択性も1モデルで
- 定量的な親和性予測からPDZドメインと結合モチーフの共有潜在空間を学習する深層学習モデル。単一標的・オフターゲット考慮・二重標的といった設計目標をこの空間内の方向として扱い、再学習なしに1つのモデルで対応する。
- DLG4-PDZ3の結合モチーフ再設計では既存手法を上回り、上位候補のうち実測の相互作用フィットネスで上位1%に入る割合が明確に高かった。
- 10残基のde novo設計では、4つのPDZドメインのうち3つで計算上の結合スコア中央値が最高。オフターゲット考慮設計は標的とオフターゲットのスコア差を広げたが標的スコアはやや低下し、二重標的設計は単一標的設計に近いスコアだった。
- 検証は計算上のもので、既存の実測フィットネスデータとin silico予測に基づく。新規の実験的結合アッセイではない。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
新規の実験的結合データがない点がまず気になる。既存のフィットネスデータやin silico予測器での評価は、関連モデルが設計をスコアする場合に循環性を招きやすい。とはいえ、オフターゲット回避が空間内の「方向」で済む潜在空間は魅力的だ。次の一手は、オフターゲット考慮設計を含む数本でのSPRかITC。選択性の差が実測でも残るかを確かめたい。
📄 原論文 · bioRxiv ↗ Affinity-guided design of PDZ-binding peptides in a shared latent space