海洋甾醇衍生物成为偏向RORγ的反向激动剂
- 研究通过半合成路线，由含环丙基的海洋甾醇23-去甲基戈尔戈甾醇得到了其非天然非对映异构体和一系列衍生物。
- 在FXR、LXRα和RORα/β/γ上的评估显示，这些化合物对FXR和LXRα基本无活性，但有数个对RORγ表现出反向激动作用。
- 醇类和溴代类似物偏向RORγ，而把末端醇氧化为羧酸后，活性扩展到全部三种ROR亚型，说明侧链末端似乎决定了ROR活性与亚型选择性。
💡 要点 基于摘要的观点
对FXR和LXRα几乎没有响应，这一点最值得关注，因为甾醇骨架通常会激活所有感知氧化甾醇的受体。醇变为酸后，RORγ偏好转为泛ROR活性，提示口袋内可能有与极性基团的相互作用，侧链末端因此成了调节的关键。半合成使环丙基侧链便于修饰，但在称其新颖之前，还应先与非甾体骨架做比较。
Demethylgorgosterol-derived steroids as a new class of RORγ-preferential inverse agonists ↗