海洋ステロール誘導体がRORγ選択的インバースアゴニストとして浮上
- シクロプロピル基をもつ海洋ステロール23-デメチルゴルゴステロールの半合成ルートから、非天然ジアステレオマーと一連の誘導体が得られた。
- FXR、LXRα、RORα/β/γでの評価では、FXRとLXRαへの活性はほぼなく、複数の化合物がRORγのインバースアゴニストとして働いた。
- アルコール体とブロミド体はRORγを優先したが、末端アルコールを酸へ酸化すると3種のRORすべてに活性が広がった。側鎖末端がROR活性とアイソフォーム選択性を左右するとみられる。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
FXRとLXRαにほとんど反応しないことが、まず注目に値する。ステロール骨格は通常、オキシステロールを感知する受容体の多くに反応してしまうからだ。アルコールから酸への変換でRORγ優先がpan-ROR活性に変わるのは、ポケット内で極性の頭部が相互作用している可能性を示し、側鎖末端が調整の鍵になる。半合成ならシクロプロピル側鎖を改変しやすいが、新規性を主張するには非ステロイド系との比較が先だろう。
Demethylgorgosterol-derived steroids as a new class of RORγ-preferential inverse agonists ↗