以砜基替换羧基，获得成药性更优的RORγt反向激动剂
- 此前含羧基的联芳基脲在小鼠银屑病模型中有效，但微粒体稳定性差，口服暴露也有限。
- 研究者转向含砜基的联芳基脲，得到强效且选择性的RORγt反向激动剂YW-089，同时抑制Th17细胞活性。
- 其代谢稳定性在多个物种中得到改善，在小鼠、大鼠和犬中口服暴露良好。
- 在两种小鼠银屑病模型中疗效稳健，支持其进入临床前开发。
💡 要点 基于摘要的观点
用砜基取代羧基是回避酸性基团带来的清除和渗透性问题的合理一步，但砜并非酸的等排体，结合模式必然有所改变。我想看到共晶结构，弄清是什么取代了原来的极性相互作用；此外该靶点类别有安全性争议的先例，需要更长周期的毒理研究。
📄 原论文 · Journal of Medicinal Chemistry ↗ Identification of Novel RORγt Inverse Agonist YW-089 as a Preclinical Candidate for the Treatment of Autoimmune Diseases