カルボキシル基をスルホンに置換、薬物らしさを高めたRORγt逆アゴニスト
- 先行のカルボキシル基含有ビアリールウレアはマウス乾癬モデルで有効でしたが、ミクロソーム安定性が低く、経口曝露も限定的でした。
- そこでスルホン含有ビアリールウレアへ展開し、強力かつ選択的なRORγt逆アゴニストYW-089に到達、Th17細胞の活性も抑えます。
- 代謝安定性は種を越えて改善し、マウス、ラット、イヌで経口曝露も良好でした。
- 2種類のマウス乾癬モデルで有効性が維持され、前臨床開発の根拠となります。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
カルボキシル基をスルホンに替えるのは、酸に由来するクリアランスや膜透過性の問題を避ける合理的な一手ですが、スルホンは酸の等価体ではないので結合様式は変わったはずです。極性相互作用を何が置き換えたかを示す共結晶構造と、このターゲットクラスには安全性の懸念の前例があるため、より長期の毒性評価が欲しいです。
📄 原論文 · Journal of Medicinal Chemistry ↗ Identification of Novel RORγt Inverse Agonist YW-089 as a Preclinical Candidate for the Treatment of Autoimmune Diseases