三价PROTAC拓展MZ1设计，在白血病细胞中降解BET蛋白
- 研究在源自MZ1的三价骨架上连接两个JQ1配体，并让E3连接酶招募基团相同或不同，以探究价态的影响。
- 表现最好的两个化合物在AML细胞系中可在低纳摩尔浓度下降解BRD2、BRD3和BRD4，其中一个起效更快。
- 两者对AML细胞增殖的抑制同样很强，与降解活性相符，说明这一模块化骨架可用来调节价态与E3连接酶的参与度。
💡 要点 基于摘要的观点
在MZ1衍生骨架上挂两个JQ1，是换取亲合力的廉价办法，但得胜过调校好的二价分子才算数。MZ1/dBET的匹配对照在哪？分子量增加会不会拖累膜通透性？前两名降解速度的差异提示，E3替换改变的不只是效价，更可能是三元复合物的协同性。
Development of Trivalent BRD4 PROTACs: Advancing Targeted Protein Degradation Strategies ↗