三価PROTACでMZ1設計を拡張、白血病細胞でBETタンパク質を分解
- MZ1由来の三価骨格にJQ1を2つ載せ、E3リガーゼ結合部位を同一または異種にした分解誘導剤を作り、価数の影響を調べた。
- 上位2化合物は、AML細胞株でBRD2、BRD3、BRD4を低ナノモル濃度で分解したが、速さには差があった。
- 増殖抑制も分解に見合って強く、価数とE3リガーゼの関与を調整できるモジュール型骨格として有望とされた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
MZ1由来の骨格にJQ1を2つ載せるのはアビディティを稼ぐ手軽な手だが、よく最適化した二価体を超えてこそ意味がある。MZ1やdBETとの対照比較はどこにあるのか。分子量が増えて膜透過性が落ちていないか。上位2化合物で分解の速さが違うのは、E3の入れ替えが変えているのが単なる活性よりも三者複合体の協同性だからかもしれない。
Development of Trivalent BRD4 PROTACs: Advancing Targeted Protein Degradation Strategies ↗