后期烯化反应让环四肽天然产物成为HDAC1选择性抑制剂
- 利用Horner-Wadsworth-Emmons烯化在合成后期修饰环四肽的侧链末端，避免使用可溶性重金属。
- 该路线得到两个天然产物和两个在侧链设计了氧化模式的类似物。
- 四个化合物均对HDAC1的抑制优于HDAC4和HDAC6，但选择性程度不同；额外的氧原子降低了活性和选择性。
- 构象与对接研究提示结合更偏好某一种环构象，且额外的氧对HDAC1结合贡献不大。
💡 要点 基于摘要的观点
胜过HDAC4和HDAC6只是低门槛；要说是I类选择性，我还想看到HDAC2和HDAC3的数据，这里并没有。对结合贡献很小却拉低活性的氧原子是有用的负面构效信息，下一步我会用亲脂而非极性的修饰去探索侧链。
📄 原论文 · The Journal of Organic Chemistry ↗ Late-Stage Chemical Editing as a Route to Naturally Occurring Cyclic Tetrapeptides as Selective Inhibitors of Histone Deacetylase 1