後期段階のオレフィン化で環状テトラペプチド天然物をHDAC1選択的阻害薬に
- ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、環状テトラペプチドの側鎖末端を合成後期に多様化し、可溶性の重金属を使わずに済ませています。
- この経路で2種の天然物と、側鎖に酸素化パターンを設計した2種の類縁体が得られました。
- 4化合物ともHDAC4やHDAC6よりHDAC1を選択的に阻害しましたが、選択性の程度は異なり、追加の酸素は活性と選択性を下げました。
- 配座解析とドッキングからは、結合が特定の環配座で優位であり、追加の酸素はHDAC1結合への寄与が小さいことが示唆されました。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
HDAC4やHDAC6に勝つのは低いハードルで、クラスI選択性を主張するならHDAC2とHDAC3のデータが欲しいところですが、ここでは見当たりません。結合にほとんど寄与しないのに活性を下げる酸素は有用な負のSARなので、次は側鎖を極性ではなく疎水性の修飾で探りたいです。
📄 原論文 · The Journal of Organic Chemistry ↗ Late-Stage Chemical Editing as a Route to Naturally Occurring Cyclic Tetrapeptides as Selective Inhibitors of Histone Deacetylase 1