結核菌酵素のLPS/LTA二重認識から着想、広域スペクトル抗菌ペプチドを設計
- LPSとLTAの両方を認識する結核菌アデニル酸キナーゼの構造を手がかりに、グラム陰性菌・陽性菌の双方を狙うペプチドを設計した。
- 非天然アミノ酸の導入、N末端C6アシル化、アルギニン伸長を経てリード化合物YK-mAK-17に到達。両親媒性ヘリックスが膜と病原性経路を攪乱する。
- 安定性が高く耐性が生じにくく、CRABやMRSAに有効だった。
- CRABおよびMRSA誘発の敗血症性ショックマウスモデルで、生存率を改善し臓器障害を抑えた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
カチオン性の両親媒性ヘリックスに脂肪酸鎖を付けた分子は、殺菌曲線では常に見栄えがよい。だから最初に見るのは治療域で、溶血、哺乳類細胞毒性、血清・血漿タンパク結合の結果次第でポリミキシン系との優劣が決まる。膜破壊型だとLPS/LTA認識と単なる電荷による溶菌の区別も曖昧になる。スクランブル配列や低電荷の対照を試し、アシル鎖長とArg数が毒性にどう効くかを見たい。