改造MCC950得到新型NLRP3抑制剂，口服暴露与耐受性更佳
- 对磺酰脲类MCC950的疏水区和溶剂暴露区进行优化,得到化合物F34,在细胞中保持纳摩尔级活性,且不抑制NLRC4和AIM2炎症小体。
- 对接与分子动力学模拟显示F34结合于MCC950口袋,SPR证实其与NLRP3直接结合。
- 在小鼠中F34半衰期长、口服生物利用度很高,在痛风和慢性结肠炎模型中疗效优于MCC950,耐受性更好,hERG与CYP风险较低。
💡 要点 基于摘要的观点
与MCC950以及近年不含磺酰脲的NLRP3骨架相比,F34只是一次保守的改造:酸性磺酰脲母核还在,肝安全性的疑问也还在。仅靠对接和SPR来支撑结合模式,证据偏薄,我想看到与NLRP3的冷冻电镜或共晶结构,以及长期给药的肝脏数据,再来相信耐受性真的改善了。