MCC950を改良した新規NLRP3阻害薬、経口曝露と忍容性が向上
- スルホニル尿素系MCC950の疎水性部位と溶媒露出部位を最適化してF34を得た。細胞でのナノモル活性を維持し、NLRC4やAIM2インフラマソームには作用しない。
- ドッキングと分子動力学ではMCC950の結合ポケットに収まると予測され、SPRでNLRP3への直接結合も確認された。
- マウスでは半減期が長く経口バイオアベイラビリティも非常に高い。痛風と慢性大腸炎モデルでMCC950を上回る効果を示し、忍容性も良好で、hERGやCYPへの懸念も小さい。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
MCC950や、近年のスルホニル尿素を持たないNLRP3阻害薬の骨格と比べると、F34は保守的な修飾にとどまる。酸性のスルホニル尿素コアは残っており、肝安全性の懸念もそのままだ。結合様式の主張をドッキングとSPRだけで支えるのは弱いので、NLRP3とのクライオ電顕または共結晶構造と、長期投与での肝毒性データが揃うまで、忍容性の改善は鵜呑みにできない。