靶向Keap1的类蛋白聚合物在小鼠中显示长循环时间并激活Nrf2通路
- Keap1抑制型类蛋白聚合物通过阻断Keap1/Nrf2蛋白-蛋白相互作用来增强抗氧化防御,该策略与神经退行性疾病和心肌梗死相关。
- 在三个剂量下进行的小鼠PK/PD研究显示,其循环时间很长、分布容积大,主要分布于清除器官。
- 在Nrf2报告基因小鼠中,肝脏和肾脏出现强烈的通路激活,纹状体和海马中也观察到激活。
💡 要点
半衰期长、分布容积又大,首先要问的是:这种Keap1 PPI抑制剂究竟是在结合靶点,还是只是滞留在肝肾。纹状体和海马中的报告基因信号令人鼓舞,但脑内游离药物暴露和长期给药耐受性仍属未知,而Nrf2持续激活并非无害。