Keap1標的タンパク質様ポリマー、マウスで長い血中滞留とNrf2活性化を示す
- Keap1阻害型のタンパク質様ポリマーはKeap1/Nrf2のタンパク質間相互作用を阻害して抗酸化防御を高めるもので、神経変性疾患や心筋梗塞への応用が期待される。
- 3用量でのマウスPK/PD評価では、血中滞留時間が非常に長く、分布容積も大きく、主にクリアランス臓器に分布した。
- Nrf2レポーターマウスでは、肝臓と腎臓で強い経路活性化が見られ、線条体と海馬でも活性化が確認された。
💡 ポイント
長い半減期と大きな分布容積という組み合わせでは、このKeap1 PPI阻害剤が標的に結合しているのか、単に肝臓と腎臓に留まっているのかという根本的な疑問が残る。線条体や海馬のレポーターシグナルは心強いが、脳内の遊離形曝露も反復投与時の忍容性も未確認で、Nrf2の持続的な活性化は無害とは限らない。