伞形采样自由能方法可为分子胶三元复合物稳定性排序
- 沿几何热力学循环、施加构象与取向约束的伞形采样分子动力学,用于估算分子胶诱导的靶蛋白–E3 连接酶复合物的稳定性。
- 研究在 CK1α–来那度胺–CRBN 界面突变体,以及招募 DCAF16 的 BRD4 降解剂上进行了检验。
- 结果与实验亲和力及生物物理测定趋势一致,并揭示 BRD4 选择性依赖界面上的一个甘氨酸残基,而 MM/GBSA 与 HADDOCK 打分未能做到。
💡 要点 基于摘要的观点
只有两类 E3 体系和少数突变体,就称其具有预测力,证据偏薄,我更想看到对未见过骨架的盲法前瞻性排序。每个复合物都做伞形采样,成本远高于 MM/GBSA,而分子胶的协同性取决于三元复合物诱导出的蛋白–蛋白接触。放到我们自己的分子胶系列上,我会先检验它能否复现已知的 SAR 断崖,再决定是否投入 GPU 时间。
📄 原论文 · Journal of Chemical Theory and Computation (ACS) ↗ Predicting Ternary Complex Stability through Binding Free-Energy Calculations in the Geometric Route