アンブレラサンプリングで分子接着剤の三者複合体を安定性順に評価
- 幾何学的熱力学サイクルに沿い、立体配座・配向の拘束を加えたアンブレラサンプリング分子動力学で、グルー誘導性の標的タンパク質–E3リガーゼ複合体の安定性を見積もる。
- CK1α–レナリドミド–CRBN界面の変異体と、DCAF16を動員するBRD4分解誘導剤で検証した。
- 結果は実験的な親和性や物理化学的アッセイの傾向と一致し、BRD4の選択性が界面のグリシン1残基に依存することも示した。MM/GBSAやHADDOCKスコアでは捉えられなかった点である。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
E3系2つと少数の変異体だけでは「予測的」と呼ぶには根拠が薄い。未見のケモタイプに対する盲検的・前向きなランキングで確かめたい。複合体ごとのアンブレラサンプリングはMM/GBSAよりはるかに高コストで、グルーの協同性は三者複合体で誘起されるタンパク質間接触に左右される。自分たちのグルーシリーズでは、GPU時間を投じる前に、既知のSARの崖を再現できるかをまず試す。
📄 原論文 · Journal of Chemical Theory and Computation (ACS) ↗ Predicting Ternary Complex Stability through Binding Free-Energy Calculations in the Geometric Route