新型嘧啶胺骨架双重抑制谷氨酰胺环化酶，并降低癌细胞表面pE-CD47
- 基于结构的底物模拟设计得到甲基咪唑乙基嘧啶胺系列化合物，可同时作用于分泌型和高尔基型谷氨酰胺环化酶这两种锌依赖酶。
- 先导化合物25能显著稳定两种酶；其与sQC的共晶结构显示锌配位以及与Gln 304的氢键，重现了天然底物的识别方式。
- 在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，它降低了细胞表面焦谷氨酰化CD47的水平，而总CD47表达基本不变。
- 它对另外14种金属酶几乎没有活性，提示具有良好的选择性。
💡 要点 基于摘要的观点
锌配位的咪唑是QC抑制剂的经典药效团(PBD150及苯并咪唑系列),所以嘧啶胺的新意主要在骨架,以及对sQC/gQC的双重作用。热稳定性位移不等于Ki,我想看到分开测定的各同工酶抑制活性。另外还缺两样:pE-CD47下降是否真能削弱CD47-SIRPα结合、提升吞噬作用的功能证据,以及咪唑部分的细胞通透性和代谢稳定性。
📄 原论文 · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ↗ Discovery of methylimidazolylethyl-pyrimidinamine derivatives as new glutaminyl cyclase inhibitors