片段连接策略获得可口服的疟原虫NMT抑制剂
- 筛选苗头与间日疟原虫NMT的共晶结构揭示了一种新的结合模式，片段协同性实验则指出了值得连接的片段组合。
- 调节酚醚连接子的扭转角，使活性与选择性达到平衡，由此得到早期先导化合物IMP-1002。
- IMP-1002在小鼠疟疾模型中口服有效，对血液期和肝期疟原虫都有很强活性；额外引入一个氟原子后，还得到了IMP-1088等活性极强的人源NMT抑制剂。
💡 要点 基于摘要的观点
片段连接在疟原虫NMT这块骨架扎堆的领域里打开了一种新的结合模式，很有价值。隐患是同一个氟原子也让人源NMT受到极强抑制，所以应先仔细测定原虫与宿主之间的选择性窗口。在推进IMP-1002之前，还要核实晶体中的连接子扭转偏好在溶液中是否依然成立。